【品牌定位與全景概覽】

在生命科學(xué)研究與藥物開發(fā)的漫長(zhǎng)鏈條中，高質(zhì)量的生物化學(xué)試劑如同探索微觀世界的“羅塞塔石碑"，其品質(zhì)的優(yōu)劣直接決定了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性與研發(fā)項(xiàng)目的推進(jìn)效率。美國TargetMol公司作為專注于小分子化合物研究與服務(wù)的供應(yīng)商，長(zhǎng)期致力于為學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的科研人員提供多元化的產(chǎn)品與支持。公司以小分子探針和化合物庫為核心，構(gòu)建了覆蓋多個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品體系，旨在幫助研究人員更精準(zhǔn)地解析生物靶點(diǎn)的功能，加速從基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程。

TargetMol始終將產(chǎn)品質(zhì)量視為立足之本，建立了嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系。從原料篩選到成品出庫，每一個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)過精密的儀器檢測(cè)與專業(yè)人員的復(fù)核，確保每一支提供給科研人員的試劑都能在實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮穩(wěn)定的性能。同時(shí)，公司配備了專業(yè)的技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)，能夠及時(shí)響應(yīng)客戶在售前咨詢、售中跟進(jìn)以及售后支持方面的各項(xiàng)需求，力求為生命科學(xué)研究打造一個(gè)可靠的工具平臺(tái)。通過與遍布全球的科研團(tuán)隊(duì)合作，TargetMol不斷優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，拓展服務(wù)范圍，在業(yè)內(nèi)樹立了穩(wěn)健的品牌形象。

?? 下圖為上海起發(fā)實(shí)驗(yàn)試劑有限公司作為TargetMol上海陶術(shù)生物的授權(quán)代理的授權(quán)書

【核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)剖析】

在競(jìng)爭(zhēng)激烈的科研試劑市場(chǎng)中，TargetMol之所以能夠占據(jù)一席之地，得益于其在產(chǎn)品體系、質(zhì)量管控以及技術(shù)服務(wù)等多個(gè)維度構(gòu)建的核心優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在產(chǎn)品本身的物理化學(xué)性質(zhì)上，更滲透在科研服務(wù)的每一個(gè)細(xì)節(jié)之中。

1. 多元化且縱深化的產(chǎn)品矩陣

TargetMol的產(chǎn)品線設(shè)計(jì)充分考慮了現(xiàn)代生命科學(xué)研究的復(fù)雜性和跨學(xué)科特性。其核心產(chǎn)品不僅包括數(shù)萬種高純度的小分子抑制劑與激動(dòng)劑，還涵蓋了針對(duì)特定疾病領(lǐng)域或信號(hào)通路的預(yù)制化合物庫。無論是從事癌癥生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)還是代謝疾病研究，科研人員都能從中找到契合實(shí)驗(yàn)需求的工具化合物。這種多元化布局大大節(jié)省了研究者在不同供應(yīng)商之間來回比對(duì)和采購的時(shí)間成本。

2. 嚴(yán)苛的質(zhì)量管理與溯源體系

實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性是一切科學(xué)研究的基礎(chǔ)。為了保障產(chǎn)品的穩(wěn)定性，TargetMol對(duì)每一批次的產(chǎn)品均進(jìn)行核磁共振（NMR）、高效液相色譜（HPLC）、質(zhì)譜（MS）等多項(xiàng)定性定量分析。每瓶產(chǎn)品均配有詳細(xì)的質(zhì)檢報(bào)告，確保化合物純度達(dá)到標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)，且溶解性、穩(wěn)定性等關(guān)鍵指標(biāo)符合要求。產(chǎn)品溯源機(jī)制也讓用戶在遇到實(shí)驗(yàn)異常時(shí)能夠迅速定位問題。

3. 聚焦前沿的領(lǐng)域覆蓋能力

生命科學(xué)研究日新月異，新的靶點(diǎn)、新的信號(hào)通路不斷涌現(xiàn)。TargetMol的研發(fā)與產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)緊密跟蹤國際前沿文獻(xiàn)與制藥行業(yè)動(dòng)態(tài)，及時(shí)將新發(fā)現(xiàn)的具有研究?jī)r(jià)值的小分子工具納入產(chǎn)品目錄。例如，針對(duì)表觀遺傳學(xué)修飾、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)等新興研究領(lǐng)域，公司均能提供相應(yīng)的探針分子，助力科研人員搶占研究先機(jī)。

4. 靈活高效的定制與分裝服務(wù)

考慮到不同規(guī)模實(shí)驗(yàn)室的具體需求差異，TargetMol在標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品之外，還提供多種濃度的預(yù)溶解服務(wù)（如10mM DMSO溶液）以及定制化化合物庫組裝服務(wù)。這種靈活性極大地便利了高通量篩選（HTS）與自動(dòng)化液體處理系統(tǒng)的對(duì)接，提升了藥物早期發(fā)現(xiàn)的效率。

【明星產(chǎn)品線深度解析】

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為了幫助科研人員更直觀地了解TargetMol的產(chǎn)品特性，以下將對(duì)幾類具有代表性的熱門產(chǎn)品系列進(jìn)行詳細(xì)介紹。內(nèi)容將圍繞品名、產(chǎn)品特點(diǎn)、存儲(chǔ)條件、工作原理及使用方法展開。

? 產(chǎn)品系列一：經(jīng)典信號(hào)通路抑制劑與激活劑

•   品名：PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路抑制劑套裝

•   產(chǎn)品特點(diǎn)：該系列產(chǎn)品具有高靶點(diǎn)特異性和良好的細(xì)胞通透性。每一款抑制劑均經(jīng)過嚴(yán)格的生物活性驗(yàn)證，能夠在納摩爾（nM）至微摩爾（μM）濃度范圍內(nèi)有效調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白的磷酸化水平。產(chǎn)品通常以粉末形式提供，部分提供預(yù)溶解的DMSO母液。

•   工作原理：PI3K/AKT/mTOR 是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活和代謝的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。這類抑制劑通過與激酶的ATP結(jié)合口袋競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，或誘導(dǎo)激酶構(gòu)象改變，從而阻斷其下游信號(hào)的傳遞。在實(shí)驗(yàn)中，它們被用作探究該通路在特定生物學(xué)表型中因果關(guān)系的化學(xué)遺傳學(xué)工具。

•   存儲(chǔ)條件：粉末狀態(tài)下，建議在 -20℃ 或更低溫度（如 -80℃）下密閉避光保存，以保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性；若為 DMSO 溶液，建議分裝后在 -20℃ 或 -80℃ 保存，避免反復(fù)凍融。

•   使用方法：實(shí)驗(yàn)前，根據(jù)化合物的分子量和新陳代謝特性，用合適的緩沖液或培養(yǎng)基將母液稀釋至所需工作濃度。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，通常先進(jìn)行細(xì)胞鋪板，待細(xì)胞貼壁密度達(dá)到 60%-80% 時(shí)加入含抑制劑的培養(yǎng)基。處理時(shí)間根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模ㄈ缍唐谛盘?hào)阻斷或長(zhǎng)期表型觀察）可從 30 分鐘至 72 小時(shí)不等。結(jié)束后，通過 Western Blot 檢測(cè)下游磷酸化蛋白水平，或通過 CCK-8 法檢測(cè)細(xì)胞活力。

? 產(chǎn)品系列二：聚焦于表觀遺傳學(xué)的先導(dǎo)化合物

•   品名：組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑系列

•   產(chǎn)品特點(diǎn)：該類化合物結(jié)構(gòu)多樣，涵蓋了異羥肟酸類、苯甲酰胺類等不同骨架類型，能夠?qū)?HDAC 家族的不同亞型表現(xiàn)出選擇性抑制。產(chǎn)品純度高，內(nèi)毒素含量低，適用于細(xì)胞水平及部分動(dòng)物水平的初步藥效學(xué)評(píng)價(jià)。

•   工作原理：表觀遺傳調(diào)控在不改變DNA序列的前提下影響基因表達(dá)。HDAC 負(fù)責(zé)去除組蛋白上的乙酰基，導(dǎo)致染色質(zhì)凝縮，基因轉(zhuǎn)錄受抑。HDAC 抑制劑通過螯合鋅離子或占據(jù) HDAC 活性中心的通道，阻斷其去乙酰化活性，從而使組蛋白保持乙酰化狀態(tài)，促進(jìn)特定基因（如抑癌基因）的重新激活。

•   存儲(chǔ)條件：粉末建議 4℃ 短期保存，-20℃ 長(zhǎng)期保存；溶液狀態(tài)需分裝并于 -20℃ 避光保存。由于部分此類化合物對(duì)光和熱敏感，操作時(shí)需注意避光。

•   使用方法：在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞培養(yǎng)體系中，將 HDAC 抑制劑稀釋至 0.1μM - 10μM 的工作濃度加入培養(yǎng)基。處理 24 至 48 小時(shí)后，可收集細(xì)胞提取總蛋白，利用抗乙酰化組蛋白抗體進(jìn)行 WB 檢測(cè)以驗(yàn)證靶點(diǎn)結(jié)合；同時(shí)可結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞周期分布及凋亡率的變化。

? 產(chǎn)品系列三：專為高通量篩選設(shè)計(jì)的預(yù)制化合物庫

•   品名：腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑化合物庫

•   產(chǎn)品特點(diǎn)：該庫集合了數(shù)十至數(shù)百種作用于 PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3 等免疫檢查點(diǎn)相關(guān)通路的小分子化合物。所有化合物均以統(tǒng)一濃度（通常為 10mM）溶解于 96 孔或 384 孔板中，并進(jìn)行編號(hào)，極大地方便了自動(dòng)化移液設(shè)備的操作。

•   工作原理：腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點(diǎn)如同“剎車"系統(tǒng)，阻止 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。該化合物庫中的小分子通過干擾檢查點(diǎn)蛋白與其配體的相互作用，或調(diào)節(jié)其下游的信號(hào)傳導(dǎo)，從而“松開剎車"，恢復(fù)免疫細(xì)胞的殺傷功能。

•   存儲(chǔ)條件：密封置于 -80℃ 保存。取出后需在室溫下緩慢解凍，并短暫離心以收集孔壁液體，嚴(yán)禁直接劇烈震蕩。

•   使用方法：配合全自動(dòng)菌落計(jì)數(shù)或細(xì)胞成像系統(tǒng)，將化合物庫轉(zhuǎn)移至含有目標(biāo)細(xì)胞（如 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系）的檢測(cè)板中。設(shè)定梯度濃度進(jìn)行孵育后，加入 CCK-8、ATP 發(fā)光檢測(cè)試劑或特定熒光探針，讀取吸光度或熒光信號(hào)。通過 Z'-factor 評(píng)估篩選體系質(zhì)量，進(jìn)而鎖定具有潛在免疫調(diào)節(jié)活性的先導(dǎo)化合物。

? 產(chǎn)品系列四：代謝疾病研究專用探針

•   品名：AMPK 激活劑系列

•   產(chǎn)品特點(diǎn)：能夠直接結(jié)合并激活 AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶），或在細(xì)胞層面模擬能量耗竭狀態(tài)。產(chǎn)品溶解性好，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的生物利用度。

•   工作原理：AMPK 是細(xì)胞內(nèi)的“能量感受器"。當(dāng)細(xì)胞內(nèi) ATP 水平下降時(shí)，AMPK 被激活，進(jìn)而磷酸化下游一系列底物，關(guān)閉耗能合成代謝，開啟產(chǎn)能分解代謝。外源性 AMPK 激活劑通過變構(gòu)調(diào)節(jié)或上游激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，人為激活這一通路，常用于研究代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及抗衰老機(jī)制。

•   存儲(chǔ)條件：粉末存于 -20℃ 干燥器內(nèi)；DMSO 母液分裝存于 -20℃ 或 -80℃。

•   使用方法：在肝細(xì)胞或肌管細(xì)胞中，加入 AMPK 激活劑（常用濃度為 0.5mM - 2mM，具體依化合物而定）處理 1-4 小時(shí)。隨后裂解細(xì)胞，通過 WB 檢測(cè) AMPK Thr172 位點(diǎn)的磷酸化水平以及下游 ACC 的磷酸化狀態(tài)，以確認(rèn)通路激活。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可通過腹腔注射或灌胃方式給藥，劑量需根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定。

【直擊實(shí)驗(yàn)痛點(diǎn)：解決科研中的關(guān)鍵難題】

在日常的實(shí)驗(yàn)室工作中，研究人員經(jīng)常會(huì)遭遇各種難以排查的瓶頸。TargetMol的產(chǎn)品設(shè)計(jì)正是瞄準(zhǔn)了這些具體的實(shí)驗(yàn)痛點(diǎn)，提供了切實(shí)可行的解決方案。

1. 攻克“脫靶效應(yīng)"帶來的數(shù)據(jù)假象

許多經(jīng)典的藥理學(xué)工具化合物由于選擇性不足，在較高濃度下會(huì)抑制多種非目標(biāo)激酶，這被稱為“脫靶效應(yīng)"。脫靶不僅會(huì)導(dǎo)致研究者對(duì)藥物作用機(jī)制產(chǎn)生誤判，還可能引發(fā)后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的不可預(yù)測(cè)性。TargetMol提供的下一代高選擇性抑制劑，能夠有效減少脫靶風(fēng)險(xiǎn)。例如，在某些抑制劑研發(fā)中，其 kinome-wide selectivity score 經(jīng)過嚴(yán)格測(cè)算，確保實(shí)驗(yàn)觀察到的表型確實(shí)源于目標(biāo)靶點(diǎn)，從而大幅提升發(fā)表在高影響因子期刊上的數(shù)據(jù)的可信度。

2. 化解難溶性化合物的配制困境

小分子化合物，尤其是天然產(chǎn)物或某些特定結(jié)構(gòu)的合成分子，往往在水相培養(yǎng)基中溶解度極差。直接加入培養(yǎng)基會(huì)導(dǎo)致化合物析出，不僅無法發(fā)揮作用，還會(huì)對(duì)細(xì)胞造成物理損傷。針對(duì)這一問題，TargetMol 的大部分產(chǎn)品均提供詳細(xì)的溶解度測(cè)試數(shù)據(jù)（如在 DMSO、乙醇、水中的溶解度）。對(duì)于難溶化合物，技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)會(huì)建議采用助溶劑（如羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯 80 等）預(yù)處理，或提供該化合物預(yù)溶于少量強(qiáng)溶劑的定制化服務(wù)，掃清實(shí)驗(yàn)操作的障礙。

3. 填補(bǔ)新型靶點(diǎn)研究工具的空白

隨著 CRISPR 篩選和非編碼 RNA 研究的興起，大量過去未被充分重視的靶點(diǎn)進(jìn)入了科研人員的視野。然而，針對(duì)這些新靶點(diǎn)的特異性化學(xué)探針往往十分匱乏。TargetMol 憑借其敏銳的市場(chǎng)洞察力，與多家研究機(jī)構(gòu)合作，將一批處于臨床前研究階段的新型小分子探針推向市場(chǎng)。這使得從事前沿探索的實(shí)驗(yàn)室能夠在沒有抗體或小干擾RNA的情況下，利用化學(xué)遺傳學(xué)手段快速驗(yàn)證基因功能。

4. 提升藥物聯(lián)合用藥方案的篩選效率

在腫瘤治療中，單一靶點(diǎn)抑制很容易誘發(fā)耐藥性。研究人員需要測(cè)試多種化合物組合的協(xié)同或拮抗效應(yīng)。手動(dòng)配制組合濃度矩陣不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且容易引入人為誤差。TargetMol 提供的配套化合物庫及預(yù)置濃度梯度服務(wù)，允許研究者直接開展 Checkerboard 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，快速計(jì)算出兩種藥物的聯(lián)合指數(shù)（Combination Index, CI），為后續(xù)的機(jī)制深入研究和臨床轉(zhuǎn)化提供堅(jiān)實(shí)的藥理學(xué)依據(jù)。

【常見疑問與專業(yè)解答（Q&A）】

為了確保每一位科研工作者都能順利地使用產(chǎn)品并獲得理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們整理了在實(shí)際采購和使用過程中最常遇到的若干問題，并由 TargetMol 的技術(shù)專家團(tuán)隊(duì)給出詳盡的解答。

Q1：收到的化合物粉末在管壁上沾有很多，直接開蓋使用會(huì)不會(huì)導(dǎo)致稱量誤差？

A： 這是一個(gè)非常普遍的現(xiàn)象，主要是由于運(yùn)輸過程中的震動(dòng)以及靜電吸附所致。建議在開啟管蓋前，先使用小型臺(tái)式離心機(jī)以 3000-5000 rpm 的轉(zhuǎn)速離心 1-2 分鐘，使粉末全部沉降至管底。如果實(shí)驗(yàn)室沒有合適的離心機(jī)，也可以輕輕敲擊管壁促使粉末下落。切勿在未離心的情況下直接傾倒，這會(huì)導(dǎo)致有效成分流失及交叉污染。

Q2：產(chǎn)品說明書上標(biāo)注的儲(chǔ)存條件是 -20℃，但實(shí)驗(yàn)室冰箱的實(shí)際溫度可能有所波動(dòng)，這會(huì)影響保質(zhì)期嗎？

A： 溫度波動(dòng)確實(shí)會(huì)加速化合物的降解，特別是對(duì)于含有活潑官能團(tuán)（如巰基、醛基）的化合物。雖然短期的微小波動(dòng)（如 -15℃ 至 -25℃）不會(huì)立即導(dǎo)致產(chǎn)品失效，但為了較大程度保持其活性，建議使用帶有溫度監(jiān)控的專用低溫冰箱。如果短期內(nèi)（1-2周）頻繁使用，可將當(dāng)日用量分裝后置于 4℃ 存放，剩余部分迅速放回 -20℃。

Q3：在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，加入了推薦濃度的抑制劑，但 Western Blot 結(jié)果顯示磷酸化水平?jīng)]有變化，可能的原因是什么？

A： 這種情況通常由以下幾個(gè)原因造成：首先，檢查抑制劑的溶劑對(duì)照（如 0.1% DMSO）是否設(shè)置正確，高濃度的 DMSO 本身會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生壓力從而影響信號(hào)通路；其次，確認(rèn)細(xì)胞密度是否過高，過于密集的細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致接觸抑制，使得外源化合物難以有效進(jìn)入；再次，驗(yàn)證抑制劑的作用時(shí)間，有些化合物起效快但代謝也快，可能需要縮短處理時(shí)間或提高濃度；最后，確認(rèn)抗體的特異性，有時(shí)一抗效價(jià)不足也會(huì)導(dǎo)致信號(hào)無法檢出。

Q4：購買的化合物庫中有幾個(gè)孔出現(xiàn)了沉淀，這是質(zhì)量問題嗎？該如何處理？

A： 化合物在 DMSO 中的溶解度有限，尤其是在低溫儲(chǔ)存時(shí)，某些化合物的溶解度會(huì)進(jìn)一步下降從而形成沉淀。這通常不屬于產(chǎn)品質(zhì)量問題。處理方法是將化合物庫從 -80℃ 取出后，放在室溫下自然解凍至少 30 分鐘，然后輕輕渦旋振蕩 1-2 分鐘，通常沉淀會(huì)重新溶解。如果仍有微量不溶物，建議在轉(zhuǎn)移時(shí)避免吸取管底殘?jiān)蜻m當(dāng)提高稀釋倍數(shù)以減少 DMSO 終濃度。

Q5：進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，除了考慮化合物的活性，還需要注意哪些制劑相關(guān)的因素？

A： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)化合物的制劑要求更為嚴(yán)苛。除了活性，還必須考慮化合物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）性質(zhì)，包括吸收、分布、代謝和排泄（ADME）。在配制注射劑時(shí)，需確保溶劑體系（如生理鹽水、PBS 或含助溶劑的緩沖液）不會(huì)對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生毒性，且化合物在注射前必須確保溶解且無顆粒感，以免堵塞針頭或引起局部血管栓塞。TargetMol 建議在進(jìn)行大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前，先通過預(yù)實(shí)驗(yàn)測(cè)試不同給藥途徑下的耐受劑量。

Q6：如何根據(jù)我們的初步篩選結(jié)果，進(jìn)行下一步的靶點(diǎn)驗(yàn)證？

A： 如果在初步篩選中發(fā)現(xiàn)某個(gè)化合物具有理想表型，建議下一步進(jìn)行靶點(diǎn)確證（Target Validation）。可以通過以下幾種方式：一是使用 RNA 干擾（siRNA/shRNA）或 CRISPR-Cas9 技術(shù)敲低/敲除候選靶點(diǎn)，觀察是否產(chǎn)生與化合物處理相似的表型；二是進(jìn)行藥物親和反應(yīng)的靶點(diǎn)穩(wěn)定性（DARTS）或細(xì)胞熱位移分析（CETSA）實(shí)驗(yàn)，直接從蛋白質(zhì)穩(wěn)定性角度驗(yàn)證化合物與靶點(diǎn)的直接結(jié)合；三是引入帶熒光或生物素標(biāo)簽的化合物類似物，通過 Pull-down 結(jié)合質(zhì)譜分析鑒定直接作用蛋白。

Q7：產(chǎn)品瓶身標(biāo)簽上的批號(hào)（Lot Number）有什么作用？

A： 批號(hào)是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量溯源的關(guān)鍵信息。由于生物化學(xué)試劑的生產(chǎn)具有一定的批次差異性，不同批次產(chǎn)品在純度、晶型甚至可能存在的微量雜質(zhì)上都會(huì)有所不同。在發(fā)表學(xué)術(shù)論文時(shí)，期刊編輯和審稿人通常會(huì)要求提供所用試劑的具體批號(hào)以保證實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。因此，強(qiáng)烈建議研究者在實(shí)驗(yàn)記錄本上詳細(xì)記錄每一次實(shí)驗(yàn)所使用產(chǎn)品的批號(hào)，并在論文的 Materials and Methods 部分予以注明。

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